Інгібітори протеази препарати. Інгібітори протеаз – препарати на лікування ВІЛ. Які ліки приймати: види
Інгібітори протеази
Заражена ВІЛ клітина містить у своєму геном провірус, який здатний виробляти матеріал для нових вірусів. Спочатку на вірусній РНК синтезується довгий білковий ланцюжок. Щоб вийшли нові повноцінні віруси, цей ланцюжок повинен розділитись на частини - майбутні окремі елементи структури нових вірусів - за допомогою особливого ферменту, що кодується вірусним геномом, який називається «протеаза». Без цього ферменту вірус не здатний різати довгу білкову молекулу-попередник та утворювати повноцінні вірусні білки. Звичайно, вчені звернули на це увагу і почали шукати хімічні сполуки, що перешкоджають роботі протеази. Ліки, що з'явилися на цій основі, були віднесені до класу інгібіторів протеази (ІП). ІП специфічно зв'язуються з ділянкою ферменту протеази, який здійснює в інфікованій клітині розрізання вірусного білка-попередника. У результаті фермент перестає працювати, і будівництво нових вірусних частинок стає неможливим.
Цей клас препаратів вперше з'явився в середині 90-х років. та перевернув уявлення про лікування ВІЛ-інфекції. B на відміну від інгібіторів зворотної транскриптази інгібітори протеази набагато специфічніші у своїй дії і, головне, мало впливають працювати власної ферментної системи клітини. Крім того, оскільки інгібітори протеази діють на вірус у дуже невеликих кількостях, їх побічний ефект на організм мінімальний. Перший препарат із групи інгібіторів протеази ВІЛ отримав лікарську назву «саквінавір», а торговельну «Інвіразу». Слідом за ним з'явилася ціла серія таких ліків: ритона-вір (Норвір), індинавір (Кріксиван), нелфінавір іра-септ), ампренавір (Агенераза), лопінавір (Калетра – у поєднанні з ритонавіром), атазанавір (Рейатаз). Легко помітити, що назви цих речовин закінчуються на «навір» (див. Додаток 3).
Незважаючи на те, що зараз виробляється безліч препаратів, заснованих на інгібіторах протеази і спрямованих на лікування захворювання, практично всі вони мають свої недоліки. Режими терапії часто передбачає вживання великої кількості таблеток та чіткі розпорядження щодо їх застосування. Інгібітори протеази не позбавлені і побічних ефектів, зокрема, зміни в процесі обміну речовин, що викликаються ними, іноді призводять до хвороб серця.
Один із останніх за часом створення препарат – атазанавір (Рейатаз) – став першим інгібітором протеази, який потрібно приймати лише один раз на день. Усі попередні інгібітори протеази необхідно приймати по кілька таблеток до кількох разів на день. Рейатаз рекомендується приймати по дві таблетки раз на день разом з іншими противірусними препаратами.
У Додатку 3 читач може ознайомитися з короткими відомостями про різноманітні медичні препарати, які нині використовуються в практиці для ВІЛ-терапії. Однак, як показала практика, жоден з цих препаратів поодинці, тобто при монотерапії, не дає вираженого та стійкого ефекту.
У 2013-му році в США та ЄС, після тривалих клінічних досліджень, FDA були схвалені до застосування перших новітніх пероральних препаратів для лікування хронічного гепатиту С – інгібітори протеази та полімерази– препарати, дія яких спрямована безпосередньо на вірус гепатиту С. Вони мають так звану пряму противірусну дію, при цьому інгібують (блокують) ключові внутрішньоклітинні етапи розмноження вірусу.
Перевагою даного класу ліків, на відміну від противірусної терапії пегінтерфероном та рибавірином, є форма прийому (таблетки або капсули), висока ефективність та хороша переносимість. Незважаючи на те, що вартість оригінальних препаратів (компаній Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb та інших)досягає десятків тисяч доларів за курс, доступні відносно дешеві аналоги (дженерики) виробництва Індії, Єгипту та ін., які, як правило, не поступаються ефективності оригіналу, а вартість яких не перевищує $1000 за стандартний 12-тижневий курс.
Наведемо список нових зареєстрованих препаратів та їх аналогів у порядку популярності. Список регулярно оновлюється.
Софосбувір (оригінальний препарат - Совалді)
Інгібітор РНК-полімерази NS5B софосбувір (sofosbuvir), здатний пригнічувати реплікацію вірусу гепатиту С. Використовується як основа всіх схемдля лікування пацієнтів з генотипами 1, 2, 3 та 4 віруси.
Застосування софозбувіру з інтерфероном та/або рибавірином
Для хворих з першим та четвертим генотипами, софосбувір приймається спільно з пегінтерфероном та рибавірином протягом 12 тижнів, для другого та третього генотипу вірусу – тільки з рибавірином протягом 12 та 24 тижнів відповідно.
Схема лікування може бути змінена за наявності цирозу печінки та не відповіді на попередню терапію. Імовірність лікування для хворих з генотипом 2 і 3 та для раніше нелікованих хворих з генотипом 1 становить до 90%.
Застосування софозбувіру з іншими інгібіторами без інтерферону
Софосбувір у поєднанні з ледіпасвіром (дані компоненти входять до складу препарату Харвоні) забезпечують ефективність більше 90% у пацієнтів з генотипом 1, включаючи цироз печінки, які раніше не відповіли на лікування. На сьогодні – це основна схема лікування пацієнтів з генотипом.
Софосбувір у поєднанні з даклатасвіром рекомендують для генотипу 1 протягом 12-24 тижнів залежно від попереднього лікування та для генотипу 3 – 12 тижнів (з можливим додаванням рибавірину). Ефективність цієї схеми досягає 90% у пацієнтів без цирозу печінки. На сьогодні – це основна схема лікування пацієнтів з генотипами 1, 2 та 3 .
Застосування софосбувіру у поєднанні з симепревіром показало хороші результати у хворих з генотипом 1 та цирозом печінки, в т.ч. декомпенсованим. Відсоток тих, хто вилікувавсядосягає 90%.
Ціна Совалді
Вартість 12-тижневого курсу оригінальним Совалді складає орієнтовно $84000. На сьогодні доступний великий асортимент аналогів (дженериків) Совалді з речовиною, що діє, sofosbuvir 400mg, вартість яких за 12-тижневий курс не перевищує $1000:
Hepcvir (Cipla Inc.)
Hepcinat (Natco Pharma Limited)
Gratisovir(Pharco Pharmaceuticals)
Grateziano (Pharco Pharmaceuticals)
MyHep (Natco Pharma Ltd & Mylan)
MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)
Resof (Natco Pharma Ltd & Dr Reddy's Laboratories)
Sofolanork (Vimeo)
Sofocivir (ZetaPhar)
SoviHep(Cadila Healthcare Ltd)
Virso (Natco Pharma Ltd & Strides Arcolab)
Hepcee(Julphar Bangladesh Ltd.)
Sofovir (Hetero Corporate Industrial Estates)
Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)
Hopforhep(Global Napi Pharmaceuticals)
Viroclear (Abbott India Limited)
Sofab(Ranbaxy Laboratories)
Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)
Софосбувір + ледіпасвір (оригінальний препарат Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir))
Одним із найперспективніших препаратів для лікування ХГС, розроблений Gilead Sciences та схвалених у 2014 році, став комбінований препарат (Харвоні), що містить 90мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру в одній таблетці. Ефективність препарату у пацієнтів з першим та четвертим генотипом вірусу перевищує 90%.
Софосбувір з ледіпасвіром застосовується протягом 12 тижнів без інтерферону. Його застосування показало хорошу безпеку та ефективність у хворих з генотипом 1 без цирозу та з цирозом печінки, а також відсутністю відповіді на попередню терапію. Залежно від наявності цирозу та невдалого попереднього лікування терміни терапії можуть змінюватись від 8 до 24 тижнів.
Застосування при декомпенсованому цирозі печінки допускається, проте безпека та ефективність клінічно не доведена.
Ціна софосбувір + ледіпасвір
Оригінальний препарат пропонується за ціною від 1125$ за таблетку, таким чином вартість 12-тижневого курсу може обійтися понад $100.000, проте є аналоги (дженерики), в т.ч. ліцензійні, вартість яких на стандартний курс у 12 тижнів не перевищує $1000 (тобто у 100 разів дешевша за оригінал). Їх неповний перелік:
Hepcinat LP (Natco Pharma Limited)
Lesovir-C (Beximco Pharmaceuticals)
Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)
Ledifos (Hetero Healthcare Limited)
Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)
MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited & Mylan Pharmaceuticals Private Limited)
Ledviclear (Hetero Labs Limited & Abbott India Limited)
Lisof (Hetero Healthcare Limited)
Resof-L (Hetero Labs Limited & Dr Reddy's Laboratories)
LediHep (Natco Pharma Limited & Zydus Heptiza)
Даклатасвір
Даклатасвір(daclatasvir), зареєстрований у РФ під торговою назвою Даклінза™ (Daklinza™) (ЛП-003088) - потужний пангенотипний інгібітор комплексу реплікації NS5A для лікування пацієнтів з хронічним вірусом гепатиту C у комбінації з іншими лікарськими засобами (не використовується в монотерапії) для терапії вірусного гепатиту C 1, 2, 3 та 4 генотипу у дорослих. В даний час застосовуються схеми застосування даклатасвір разом із софосбувіром (з рибавірином і без нього), з асунапревіром та з препаратами пегінтерферон-альфа + рибавірин. У хворих з генотипом 3 віруси проводять 12 тижневий курс даклатасвіру у поєднанні з софосбувіром та рибавірином. Така схема дозволяє досягти УВО у 90% пацієнтів. Для лікування першого генотипу також використовують поєднання із софосбувіром протягом 12-24 тижнів без рибавірину.
На сьогодні софосбувір + даклатасвір – це основна схема лікування пацієнтів з генотипами 1, 2 та 3 .
Ціна Даклінза стартує від $45000 за 12 тижнів. Однак доступні щодо дешеві препарати даклатасвіру (дженерики Даклінза) за ціною, що не перевищує $300 за 12-тижневий курс. Неповний список дженериків:
Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)
Daclavir (Beacon Pharmaceuticals Limited)
Natdac (Natco Pharma)
Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)
Daclahep (Hetero Healthcare Limited)
MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)
Симепревір (simeprevir)
Ще один препарат із групи інгібіторів протеази, який блокує ключовий фермент репродукції HCV – симепревір, що випускається під торговими маркамиСовріад, Олізіо, Olysio. Зареєстрований у Росії під ТМ Совріад(ЛП-002384) виробництва Янссен-Сілаг Інтернейшнл Н.В.
Симепревірвикористовується в терапії пацієнтів з ХГС та генотипом 1в, які проходили раніше лікування та у нелікованих хворих, як з цирозом печінки, так і без нього. Дані ліки використовують або у складі стандартної противірусної терапії з пегінтерфероном і рибавірином, або в комбінації з іншими інгібіторами протеази/полімерази, наприклад, з софосбувіром.
Для пацієнтів з першим генотипом без цирозу печінки, які раніше не отримували лікування
Для пацієнтів з першим генотипом з цирозом печінки, які раніше не отримували лікування
Для пацієнтів із першим генотипом без цирозу печінки, які не відповіли на попереднє лікування
Для пацієнтів із першим генотипом із цирозом печінки, які не відповіли на попереднє лікування
Для пацієнтів з другим генотипом без цирозу печінки, які раніше не проходили лікування
Для пацієнтів з другим генотипом, які не відповіли раніше на лікування та/або з цирозом печінки
Для пацієнтів з третім генотипом, які раніше не проходили лікування без цирозу печінки
Для пацієнтів з третім генотипом, які не відповіли раніше на лікування та/або з цирозом печінки
Для всіх пацієнтів із четвертим генотипом
Для пацієнтів з ко-інфекцією гепатиту С та ВІЛ
Усі схеми, наведені вище, можуть бути застосовані у пацієнтів з ВІЛ та ВГС.
Генотипи | Схеми для терапії |
Генотип 1 | Пег-інтерферон/рибавірин + софосбувір 12 тижнів (А1). Попередньо нелікований & попередній рецедів: Пег-інтерферон/рибавірин +симепревір: 12 тижнів, продовжувати 12 тижнів Пег-інтерферон/рибавірин (А1). Попередньо частково відповів і не відповідач: Пег-інтерферон/рибавірин +симепревір: 12 тижнів, продовжувати 36 тижнів Пег-інтерферон/рибавірин (В1). Софосбувір & симепревір: 12 тижнів (Рибавірин може бути доданий у людей, які раніше не відповіли і з цирозом.) (В1). Софосбувір & даклатасвір: 12 тижнів попереднім первинним хворим; 24 тижні, які раніше лікувалися противірусними препаратами (Рибавірін може бути доданий у людей, які раніше не відповіли і з цирозом.) (В1). Софосбувір & Рибавірин 12 тижнів для пацієнтів з непереносимістю інтерферонової терапії, коли немає можливості застосувати іншу безінтерферонову схему терапії. |
Генотип 2 | Софосбувір & Рибавірин 12 тижнів (16-20 тижнів людям з цирозом особливо людям, які мають попередню спробу лікування інтерфероном). (А1). Пег-інтерферон/рибавірин + софосбувір 12 тижнів хворим з цирозом та/або хворим, які мають попередню спробу лікування інтерфероном). (В 2). |
Генотип 3 | Софосбувір & Рибавірин: 24 тижні (не підходить для людей, які раніше лікувалися з цирозом, яким специфічна альтернатива не запропонована) (А2). Пег-інтерферон/рибавірин + софосбувір 12 тижнів. (А2). Софосбувір & даклатасвір: 12 тижнів первинним хворим; 24 тижні, які раніше лікувалися противірусними препаратами. (В 1). |
Генотип 4 | Пег-інтерферон/рибавірин +симепревір 12 тижнів; продовжувати 12 тижнів Пег-інтерферон/рибавірин. (А1). Попередньо частково відповів і не відповідач: Пег-інтерферон/рибавірин +симепревір: 12 тижнів, продовжувати 36 тижнів Пег-інтерферон/рибавірин. (В 1). Пег-інтерферон/рибавірин + софосбувір 12 тижнів або 24 тижні (відповідь-доведена терапія). Софосбувір & Рибавірин 24 тижні для хворих, які не переносять інтерферонотерапію. Софосбувір & симепревір: 12 тижнів (Рибавірин може бути доданий у людей, які раніше не відповіли і з цирозом). (В 2). Софосбувір & даклатасвір: 12 тижнів первинним хворим; 24 тижні, які раніше лікувалися противірусними препаратами. Рибавірин може бути доданий попередньо не відповіли на терапії або хворим з цирозом. (В 2). |
Генотип 5 чи 6 | Пег-інтерферон/рибавірин + софосбувір 12 тижнів. (В 1). Софосбувір + Рибавірин 12 тижнів. (С2). |
До інгібіторів протеази ВІЛ належать саквінавір, індинавір, ритонавір, нелфінавір та ампренавір.
Механізм дії
p align="justify"> Протеаза ВІЛ - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ. Розщеплення вірусних поліпротеїнів дуже важливе для дозрівання вірусу, здатного до інфікування. ІП блокують активний центр ферменту та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати цієї групи пригнічують реплікацію ВІЛ, у тому числі при резистентності до інгібіторів зворотної транскриптази. Внаслідок пригнічення активності ВІЛ-протеази формуються незрілі вірусні частинки, нездатні до інфікування інших клітин.
Спектр активності
Клінічне значення має активність ІП проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2.
Показання
Лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої терапії.
Хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ.
Саквінавір (INV, FTV)
Перший препарат групи ІП, впроваджений у клінічну практику 1995 р. З цього часу почалася ера ВААРТ.
Фармакокінетика
Всмоктується з травного тракту на 30%, але біодоступність становить лише 4% внаслідок ефекту «першого проходження» через печінку. Їжа (особливо жирна) суттєво підвищує біодоступність саквінавіру. Час досягнення пікової концентрації у крові – 4 год. Зв'язування з білками плазми – 98%. Добре розподіляється, але практично не проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці, виводиться в основному з калом. Період напіввиведення – 1-2 год. При систематичному прийомі кумулює.
Небажані реакції
ШКТ:діарея, біль у животі, нудота.
Порожнину рота:виразка слизової оболонки, фарингіт.
Гематологічні реакції:гемолітична анемія.
Метаболічні порушення:перерозподіл підшкірної жирової клітковини, підвищення рівня холестерину (у тому числі ліпопротеїдів низької щільності), тригліцеридів, гіперглікемія (іноді розвивається цукровий діабет 2 типу).
Нервова система:біль голови, сплутаність свідомості, атаксія, слабкість, запаморочення, астенічний синдром, судоми, периферичні нейропатії, оніміння кінцівок.
Шкіра:висипання, свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит.
Опорно-руховий апарат:біль у м'язах та суглобах, остеопороз.
Інші:аваскулярний некроз (рідко).
При поєднанні із зальцитабіном:парестезії, безсоння, блювання, стоматит, порушення апетиту.
При поєднанні з зидовудином:припливи, зміни пігментації, сплутаність свідомості, гіпермоторика кишечника, сухість у роті, ейфорія, безсоння, дратівливість, знебарвлення калу, глосит, ларингіт, затримка сечовипускання, анорексія, ксерофтальмія, нейтропенія, мієлолейкоз.
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до саквінавіру.
Печінкова недостатність.
Відносні
Вік до 16 років та старше 60 років.
Вагітність.
Годування грудьми.
Ниркова недостатність.
Попередження
Вагітність.Дані про проходження саквінавіру через плаценту та зменшення ризику трансплацентарної передачі вірусу відсутні.
Годування грудьми.Дані про проникнення саквінавіру у грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія.Ефективність та безпека саквінавіру у дітей до 16 років не вивчена.
Геріатрія.Ефективність та безпека саквінавіру у людей старше 60 років не вивчена.
При одночасному прийомі саквінавіру та індинавіру концентрація першого збільшується в 4–7 разів, вміст індинавіру не змінюється.
При сумісному застосуванні саквінавіру з ритонавіром концентрація саквінавіру підвищується в 20 разів, вміст ритонавіру не змінюється.
При комбінованому застосуванні саквінавіру з нелфінавіром концентрація саквінавіру підвищується у 3–5 разів, нелфінавіру – на 20%.
При одночасному прийомі саквінавіру та ампренавіру концентрація саквінавіру зменшується на 19%, ампренавіру – на 32%.
Невірапін знижує концентрацію саквінавіру на 25%.
Саквінавір може підвищувати концентрації в плазмі багатьох ЛЗ, гальмуючи їх метаболізм у печінці (ніфедипін, верапаміл, дилтіазем, кліндаміцин, хінідин, препарати ріжків, циклоспорин, фентаніл, алфентаніл, алпразолам, триазолам, дистатірам).
Не можна поєднувати саквінавір з терфенадином, астемізолом або цизапридом через високий ризик розвитку потенційно фатальної серцевої аритмії.
Кетоконазол, флуконазол та ітраконазол збільшують концентрацію у плазмі крові саквінавіру.
Індуктори цитохрому Р-450 (рифампіцин, рифабутин, фенітоїн та ін.) зменшують концентрацію в плазмі саквінавіру, зменшуючи його ефективність.
До інгібіторів протеази ВІЛ належать саквінавір, індинавір, ритонавір, нелфінавір та ампренавір.
Механізм дії
p align="justify"> Протеаза ВІЛ - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ. Розщеплення вірусних поліпротеїнів дуже важливе для дозрівання вірусу, здатного до інфікування. ІП блокують активний центр ферменту та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати цієї групи пригнічують реплікацію ВІЛ, у тому числі при резистентності до інгібіторів зворотної транскриптази. Внаслідок пригнічення активності ВІЛ-протеази формуються незрілі вірусні частинки, нездатні до інфікування інших клітин.
Спектр активності
Клінічне значення має активність ІП проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2.
Показання
Лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої терапії.
Хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ.
Саквінавір (INV, FTV)
Перший препарат групи ІП, впроваджений у клінічну практику 1995 р. З цього часу почалася ера ВААРТ.
Фармакокінетика
Всмоктується з травного тракту на 30%, але біодоступність становить лише 4% внаслідок ефекту «першого проходження» через печінку. Їжа (особливо жирна) суттєво підвищує біодоступність саквінавіру. Час досягнення пікової концентрації у крові – 4 год. Зв'язування з білками плазми – 98%. Добре розподіляється, але практично не проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці, виводиться в основному з калом. Період напіввиведення – 1-2 год. При систематичному прийомі кумулює.
Небажані реакції
ШКТ: діарея, біль у животі, нудота.
Порожнина рота: виразка слизової оболонки, фарингіт.
Гематологічні реакції: гемолітична анемія.
Метаболічні порушення: перерозподіл підшкірної жирової клітковини, підвищення рівня холестерину (у тому числі ліпопротеїдів низької щільності), тригліцеридів, гіперглікемія (іноді розвивається цукровий діабет 2 типу).
Нервова система: біль голови, сплутаність свідомості, атаксія, слабкість, запаморочення, астенічний синдром, судоми, периферичні нейропатії, оніміння кінцівок.
Шкіра: висипання, свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит.
Опорно-руховий апарат: біль у м'язах та суглобах, остеопороз.
При поєднанні із зальцитабіном: парестезії, безсоння, блювання, стоматит, порушення апетиту.
При поєднанні з зидовудином: припливи, зміни пігментації, сплутаність свідомості, гіпермоторика кишечника, сухість у роті, ейфорія, безсоння, дратівливість, знебарвлення калу, глосит, ларингіт, затримка сечовипускання, анорексія, ксерофтальмія2 ).
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до саквінавіру.
Печінкова недостатність.
Відносні
Вік до 16 років та старше 60 років.
Вагітність.
Годування грудьми.
Ниркова недостатність.
Попередження
Вагітність. Дані про проходження саквінавіру через плаценту та зменшення ризику трансплацентарної передачі вірусу відсутні.
Годування грудьми. Дані про проникнення саквінавіру у грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія. Ефективність та безпека саквінавіру у дітей до 16 років не вивчена.
Геріатрія. Ефективність та безпека саквінавіру у людей старше 60 років не вивчена.
При одночасному прийомі саквінавіру та індинавіру концентрація першого збільшується в 4–7 разів, вміст індинавіру не змінюється.
При сумісному застосуванні саквінавіру з ритонавіром концентрація саквінавіру підвищується в 20 разів, вміст ритонавіру не змінюється.
При комбінованому застосуванні саквінавіру з нелфінавіром концентрація саквінавіру підвищується в 3–5 разів, нелфінавіру – на 20%.
При одночасному прийомі саквінавіру та ампренавіру концентрація саквінавіру зменшується на 19%, ампренавіру – на 32%.
Невірапін знижує концентрацію саквінавіру на 25%.
Саквінавір може підвищувати концентрації в плазмі багатьох ЛЗ, гальмуючи їх метаболізм у печінці (ніфедипін, верапаміл, дилтіазем, кліндаміцин, хінідин, препарати ріжків, циклоспорин, фентаніл, алфентаніл, алпразолам, триазолам, дистатірам).
Не можна поєднувати саквінавір з терфенадином, астемізолом або цизапридом через високий ризик розвитку потенційно фатальної серцевої аритмії.
Кетоконазол, флуконазол та ітраконазол збільшують концентрацію у плазмі крові саквінавіру.
Індуктори цитохрому Р-450 (рифампіцин, рифабутин, фенітоїн та ін.) зменшують концентрацію в плазмі саквінавіру, зменшуючи його ефективність.
Індинавір (IDV)
Фармакокінетика
Добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, їжа значно зменшує біодоступність. Час досягнення пікової концентрації у сироватці – 4 год. Зв'язування з білками плазми крові 60%. Помірно проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці, виводиться нирками. Період напіввиведення – 1,5–2 год.
Небажані реакції
ШКТ: печія, метеоризм, рідко нудота, блювання, біль у животі, діарея, порушення смаку.
Порожнина рота: сухість у роті, афтозний стоматит.
Нервова система: астенічний синдром, підвищена стомлюваність, запаморочення, біль голови, порушення чутливості, сонливість, депресія, парестезія, тремор, периферична полінейропатія.
Органи дихання: кашель, дихальні розлади, інфекції ВДП та НДП (включаючи пневмонію).
Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія, судоми або ригідність м'язів кінцівок, остеопороз.
Печінка та жовчовивідні шляхи: холестатичний гепатит, гіпербілірубінемія, холецистит (у тому числі калькульозний), рідко токсичний гепатит.
Нирки: дизурія, ніктурія, утворення конкрементів, біль у ділянці нирок, гематурія, протеїнурія, підвищення рівня креатиніну. Заходи профілактики: рясне питво (не менше 0,5 л рідини протягом 3 годин після кожного прийому препарату).
Шкіра: сухість, свербіж, дерматит (у тому числі контактний, себорейний), пароніхія та врослі нігті на стопах, алопеція, пітливість.
Гематологічні реакції: гемолітична анемія, тромбоцитопенія, спонтанні кровотечі.
Інші: сухість слизової оболонки очей, лімфаденопатія, пропасниця, грипоподібний синдром, аваскулярний некроз.
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до індинавіру.
Вагітність.
Годування грудьми.
Дитячий вік
Відносні
Сечокам'яна хвороба, що супроводжується нападами ниркової кольки.
Попередження
Вагітність. Дані про проходження індинавіру через плаценту та зменшення ризику трансплацентарної передачі вірусу відсутні.
Годування грудьми. Дані про проникнення індинавіру у грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія. Ефективність та безпека індинавіру у дітей не вивчена.
Лікарські взаємодії
Індинавір посилює ефект інгібіторів зворотної транскриптази.
При одночасному застосуванні з рифабутином концентрація останнього у плазмі збільшується.
Кетоконазол збільшує концентрацію індинавіру в плазмі, при цьому рекомендується зменшувати дозу індинавіру кожні 8 годин до 0,6 г.
Оскільки рифампіцин є сильним індуктором цитохрому P-450 і може значно знизити концентрацію індинавіру в плазмі, одночасне застосування індинавіру та рифампіцину не рекомендується.
Індинавір не можна застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом або цизапридом через високий ризик розвитку потенційно фатальної серцевої аритмії.
Ритонавір (RTV)
Фармакокінетика
Добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Їжа підвищує біодоступність у разі прийому ритонавіру в капсулах і, навпаки, зменшує прийом препарату у вигляді розчину. Час досягнення пікової концентрації у сироватці – 2–4 год. Майже повністю зв'язується з білками плазми. Погано проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці, виводиться переважно з калом. Період напіввиведення – 3–5 год, у дітей віком до 14 років дещо менше.
Небажані явища
Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, біль у животі, діарея, порушення смаку, сухість у роті, відрижка, метеоризм.
Метаболічні порушення: гіперглікемія, перерозподіл підшкірної жирової клітковини, підвищення рівня холестерину (у тому числі ліпопротеїдів низької щільності), тригліцеридів, гіперглікемія (іноді цукровий діабет 2 типу), гіперурикемія, гіпокаліємія.
Нервова система: почуття страху, безсоння, астенічний синдром, біль голови, запаморочення, сонливість, парестезія.
Органи дихання: кашель, фарингіт.
Шкіра: папульозний висип, свербіж, пітливість.
Опорно-руховий апарат: біль у м'язах, остеопороз.
Печінка: підвищення активності трансаміназ, гепатит.
Гематологічні реакції: анемія, зменшення гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, збільшення ризику кровотечі у хворих на гемофілію.
Інші: пропасниця, алергічні реакції, зменшення маси тіла, панкреатит, аваскулярний некроз.
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до ритонавіру.
Вік до 2 років.
Відносні
Вагітність.
Годування грудьми.
Попередження
Вагітність. Адекватних досліджень безпеки не проводилось.
Годування грудьми. Дані про проникнення ритонавіру у грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія. Ефективність та безпека ритонавіру у дітей до 2 років не вивчена.
Лікарські взаємодії
Ритонавір підвищує концентрацію в плазмі ЛЗ, що метаболізуються за участю цитохрому Р-450 (аміодарон, астемізол, ітраконазол, кетоконазол, препарати ріжків, піроксикам, пропафенон, клонідин, рифабутин, терфенадин).
Спільний прийом із бензодіазепінами та золпідемом підвищує ризик розвитку порушень дихання, астенії.
Фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампіцин та рифабутин послаблюють ефект ритонавіру.
Ритонавір зменшує ефективність пероральних контрацептивів, теофіліну.
Інформація для пацієнта
Приймати ритонавір у капсулах необхідно разом із їжею, а розчин – натще.
Під час лікування ритонавіром не застосовувати пероральні контрацептиви, використовувати інші методи контрацепції.
Нелфінавір (NLF)
Фармакокінетика
Добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, прийом їжі підвищує біодоступність. Час досягнення пікової концентрації у сироватці – 2–4 год. Практично повністю зв'язується з білками плазми. Погано проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці, виводиться переважно з калом. Період напіввиведення – 3,5–5 год.
Небажані реакції
ШКТ: діарея у 10–30% випадків (заходи допомоги: прийом лопераміду та ферментних препаратів), метеоризм, нудота, біль у животі.
Шкіра: висипання.
Опорно-руховий апарат: остеопороз, гемартроз у хворих на гемофілію.
ЦНС: астенічний синдром.
Гематологічні реакції: нейтропенія, лімфоцитоз, гіпокоагуляція (можливі кровотечі, спонтанна підшкірна гематома).
Метаболічні порушення: перерозподіл підшкірної жирової клітковини, підвищення рівня холестерину (у тому числі ліпопротеїдів низької щільності), тригліцеридів, гіперглікемія (іноді цукровий діабет 2 типу), підвищення активності трансаміназ та креатинкінази.
Інші: аваскулярний некроз (рідко).
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до нелфінавіру.
Відносні
Гемофілія.
Печінкова недостатність.
Вагітність.
Годування грудьми.
Вік до 2 років.
Попередження
Годування грудьми. Дані про проникнення нелфінавіру у грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія. Ефективність та безпека нелфінавіру у дітей до 2 років не вивчалася.
Порушення функції печінки. Оскільки нелфінавір метаболізується в печінці, необхідно бути обережним при його використанні у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Лікарські взаємодії
Ритонавір та індинавір збільшують концентрацію нелфінавіру в плазмі крові та подовжують період його напіввиведення.
Нелфінавір значно підвищує концентрацію в плазмі саквінавіру (безпека поєднання з індинавіром та саквінавіром не встановлена).
Індуктори цитохрому Р-450 (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшувати концентрацію нелфінавіру в плазмі.
Нелфінавір послаблює ефективність пероральних контрацептивів.
Інформація для пацієнтів
При розвитку діареї можна використовувати лоперамід та ферментні препарати.
Під час лікування нелфінавіром не застосовувати пероральні контрацептиви, використовувати інші методи контрацепції.
Нелфінавір не можна запивати соками, що мають кислу реакцію (апельсиновим, яблучним), тому що в кислому середовищі він інактивується.
Ампренавір (АРV)
Фармакокінетика
Добре всмоктується з травного тракту, їжа (особливо жирна) дещо зменшує біодоступність. Час досягнення пікової концентрації у сироватці – 1–2 год. Зв'язування з білками плазми – 90%. Погано проходить через гематоенцефалічний бар'єр, концентрація в СМР становить менше 1% рівня в плазмі крові. Метаболізується у печінці, виводиться переважно з калом (75%). Період напіввиведення – 7-10,5 години, при порушенні функції печінки може збільшуватися.
Небажані явища
ШКТ: нудота, блювання, метеоризм, діарея.
Метаболічні порушення: перерозподіл підшкірної жирової клітковини, підвищення рівня холестерину (у тому числі ліпопротеїдів низької щільності), тригліцеридів, гіперглікемія (іноді цукровий діабет 2 типу).
ЦНС: головний біль, стомлюваність.
Шкіра: висипання, синдром Стівенса-Джонсона.
Інші: парестезія слизової оболонки ротової порожнини, остеопороз, рідко - аваскулярний некроз, можлива підвищена кровоточивість у пацієнтів з гемофілією.
Вплив пропіленгліколю (розчин містить 55%, а капсули – 5% пропіленгліколю): епілептичні напади, ступор, тахікардія, лактацидоз, ниркова недостатність, гемоліз.
Протипоказання
Абсолютні
Гіперчутливість до ампренавіру.
Вік до 4 років.
Відносні
Порушення функції печінки та/або нирок.
Вагітність.
Годування грудьми.
Вагітність. Адекватних досліджень безпеки препарату не проводилось.
Годування грудьми. Дані про проникнення ампренавіру в грудне молоко відсутні. Матерям із ВІЛ-інфекцією годування груддю не рекомендується.
Педіатрія. Ефективність та безпека ампренавіру у дітей до 4 років не вивчалася.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю протипоказаний ампренавір у вигляді розчину для прийому внутрішньо.
Порушення функції печінки. Дозу зменшують залежно від вираженості порушень: при помірному ступені – до 0,45 г (капсули) або 0,513 г (34 мл розчину) 2 рази на добу; при вираженій – до 0,3 г (капсули) або 0,342 г (24 мл розчину) 2 рази на добу.
Лікарські взаємодії
Синергізм з диданозином, зидовудином, абакавіром та ІП (саквінавіром, індинавіром, ритонавіром та нелфінавіром).
ННІОТ (іфавіренц, невірапін) можуть знижувати сироваткові концентрації ампренавіру.
Ампренавір пригнічує метаболізм терфенадину, цизаприду, астемізолу та підвищує ризик розвитку загрозливих для життя порушень серцевого ритму.
Рифампіцин на 80% зменшує концентрацію ампренавіру в плазмі крові, тому їх одночасний прийом не рекомендується (у разі потреби їх поєднання доза рифампіцину повинна бути зменшена в 2 рази).
Концентарцію ампренавіру в плазмі знижують також препарати звіробою (не рекомендується одночасне застосування).
Не слід одночасно використовувати розчин ампренавіру з дисульфірамом, метронідазолом, а також препаратами, що містять етиловий спирт або пропіленгліколь. Ампренавір може підвищувати концентрації в плазмі крові еритроміцину, ітраконазолу, бензодіазепінів, антагоністів кальцію, статинів, клозапіну, карбамазепіну, циметидину, лоратадину, пімозиду, варфарину та ін.
Ефективність гормональних контрацептивів може зменшуватися через можливі метаболічні взаємодії з ампренавіром.
Циметидин та ритонавір можуть підвищувати концентрацію ампренавіру у плазмі.
Антациди та диданозин порушують всмоктування ампренавіру в ШКТ.
Інформація для пацієнтів
Не слід приймати ампренавір разом із жирною їжею.
Під час лікування ампренавіром не слід застосовувати пероральні контрацептиви, використовувати інші методи контрацепції.
Таблиця. Антиретровірусні препарати. Основні характеристики та особливості застосування
Інгібітори протеолізу – це засоби, що застосовуються для лікування гострого панкреатиту. Гострий панкреатит характеризується тим, що в умовах патології порушується цілісність проток підшлунку.
дачної залози.
Протеолітичні ферменти починають виходити назовні, і перетравлюють власну тканину залози. Тому терапія гострого панкреатиту насамперед спрямовано інактивацію протеолітичних ферментів. З цією метою було синтезовано низку препаратів, які отримали назву інгібітори протеолізу (табл. 11).
Механізм дії цих препаратів полягає в тому, що вони пригнічують активність протеолітичних ферментів підшлункової залози, перешкоджаючи її самоперетравленню.
Таким чином, підсумовуючи, ще раз зазначимо, що лікарські засоби, що впливають на систему травлення, мають коло- сальне практичне значення. У цій лекції ми спробували представити найбільш сучасні лікарські препарати, які використовуються для корекції дисфункцій травної системи.
Ми не ставили завдання перерахувати всі існуючі препарати, це зробити неможливо, оскільки кількість цих препаратів величезна, та й запам'ятовувати їх немає сенсу. Набагато важливіше розуміти важливі особливості кожної групи препаратів, тобто. їх механізми дії, основні показання застосування, побічні ефекти тощо. Сподіваємося, що ця лекція допоможе лікарям та провізорам відповідати сучасному рівню знань, необхідних у повсякденній практичній діяльності.
| Назва препарату | Середні | Форми |
| Кошти, що впливають на апетит | ||
| Настоянка полину (Tinctura Absinthii) | Всередину 20-30 крапель | Флакони по 25 мл |
| Амфепрамон (Фепранон) | Всередину 0,025 | Драже по 0,025 |
| Засоби, які застосовують при порушеннях функції залоз шлунка | ||
| Сік шлунковий натуральний (Succus gastricus naturalis) | Всередину 1-2 столові ложки | Флакони по 100 мл |
| Пепсин | Всередину 0,2-0,5 | Порошок |
| Кислота хлористоводнева (Aridum hydrochloricum dilu turn) | Всередину 10-15 крапель | Флакони по 80 мл |
| Пірензепін | всередину 0,05; ' в/м та в/в 0,01 | Пігулки по 0,025 та 0,05; флакони, що містять по 0,01 порошку |
| Ранітідін | Всередину 0,15 | Пігулки по 0,15 та 0,3 |
| Ці меті дин (Cimetidinum) | Всередину 02-04; в/в 0,2 | Пігулки по 0,2; ампули по 2 мл 10% розчину |
| Омепразол | Всередину 0,02 | Таблетки та капсули по 0,02 |
| Сукральфат | Всередину 1,0 | Пігулки по 0,5 та 1,0; пакети по 1,0 |
| Назва препарату | Середні терапевтичні дози та концентрації для дорослих; Шляхи введення препаратів | Форми |
| Вісмуту трикалію дицитрат (Bismuthi trikalii dicitras) (Де-нол) | Всередину 0,12-0,24 | Пігулки по 0,12 |
| Мізопростол | Всередину 0,0002 | Пігулки по 0,0002 |
| Антацидні засоби | ||
| Натрію гідрокарбонат (Natrii hydrocarbonas) | Всередину 0.3-1,0 | Пігулки по 0,3 та 0,5 |
| Магнію оксид (Magnii oxydum) | Всередину 0,25-1,0 | Порошок; таблетки по 0,5 |
| Алюмінію гідроксид (Aiuminii hydroxydum) | Всередину 1-2 чайні ложки у вигляді 4% суспензії | Порошок |
| Альмагель | Всередину 1-2 дозувальні ложки | Суспензія у флаконах по 170 мл |
| Протиблювотні засоби | ||
| Тіетілперазин (Thiethylperazinum) (Торекан) | всередину 0,0065; ректально 0,0065; в/м та в/в 0,0065-0,013 | Драже по 0,0065; свічки по 0,0065; ампули по 1 мл 0,65% розчину |
| Метоклопрамід (Metoclopramidum) (Церукал) | всередину 0,01; в/м та в/в 0,01 | Пігулки по 0,01; ампули по 2 мл 0,5% розчину |
| Домперидон (Мотіліум) | Всередину 0,01-0,02 | Пігулки по 0,01; суспензія для прийому внутрішньо (0,001 мгв 1 мл) у флаконах по 100 і 200 мл |
| Ондансетрон | всередину 0,002-0,004; в/в 0,008 | Пігулки по 0,004 та 0,008; ампули по 2 та 4 мл 0,2% розчину |
| Меклозин | Всередину 0,025-0,05 | Жувальні таблетки 0,025 |
| "Аерон" ("Аєгопшп") | Всередину 1-2 таблетки | Пігулки |
| Проносні засоби | ||
| Назва препарату | Середні терапевтичні дози та концентрації для дорослих; Шляхи введення препаратів | Форми |
| Натрію сульфат (Natrii sulfas) | Всередину 15,0-30,0 (у половинці склянки води) | Порошок |
| Магнію сульфат (Magna sulfas) | Всередину 10,0-30,0 (у половинці склянки води) | Порошок |
| Олія рицинова (Oleum Ricini) | Всередину 15,0-30,0 | Флакони по 30,0 та 50,0; желатинові капсули по 1,0 |
| Бісакодил | Внутрішньо, ректально 0,01 | Драже та кишковорозчинні пігулки по 0,005; свічки по 0,01 |
| Таблетки кореня ревеню (Tabulettae radicis Rhei) | Всередину 0,5-2,0 | Пігулки по 0,3 та 0,5 |
| Екстракт жостеру рідкий (Extractum Frangulae fluidum) | Всередину 20-40 крапель | Флакони по 25 мл |
| Настій листя сенни (Infusum foliorum Sennae) | Всередину 15 мл настою 1:10, 1:20 | Подрібнене листя в упаковках по 50,0 |
| Антидіареїнні засоби. | ||
| Лоперамід (Імодіум) | Всередину 0,004 | Капсули 0,002 |
| Жовчогінні засоби | ||
| Аллохол | Всередину 1-2 таблетки | Таблетки вкриті оболонкою |
| "Холензим" ("Cholenzymum") | Всередину 1 таблетку | Пігулки, вкриті оболонкою, по 0,6 |
| Оксафенамід | Всередину 0,25-0,5 | Пігулки по 0,25 |
| Холосас | 1 чайну ложку | Флакони по 300 мл |
| Папаверіна гідрохлорид | всередину 0,04; п/к, в/м та в/в 0,02-0,04; ректально 0,02 | Пігулки по 0,04; ампули по 2мл 2% розчину; свічки ректальні по 0,02 |
